納洛酮腦保護(hù)
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納洛酮是通過受體非特異的競爭性拮抗劑，對所有內(nèi)源性阿片肽受體均有拮抗作用。其為高脂溶性，能通過血-腦屏障。
自1981年Baskin等報道納洛酮能有效逆轉(zhuǎn)卒中病人的神經(jīng)損害后，有關(guān)阿片受體拮抗劑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究逐漸受到重視[1]。在嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體釋放大量內(nèi)源性阿片肽能引起腦灌注壓下降、腦組織缺血缺氧及呼吸抑制及意識障礙加重等。實驗結(jié)果證實，納洛酮對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，并可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后?，F(xiàn)將納洛酮對神經(jīng)保護(hù)作用的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。
1納洛酮的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制
1.1逆轉(zhuǎn)腦外傷后腦組織內(nèi)鈣離子及興奮性氨基酸的升高
細(xì)胞內(nèi)外鈣離子平衡紊亂是缺血再灌注腦損傷發(fā)病機(jī)制中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這一觀點已成為人們的共識。細(xì)胞內(nèi)鈣（[Ca2+]i）升高既是腦損傷的后果，同時又是進(jìn)一步腦損傷的始動因子，甚至有人稱[Ca2+]i升高為“細(xì)胞死亡的最終共同途徑”。腦缺血發(fā)生后由于三磷酸腺苷(ATP)生成不足和生物膜去極化，導(dǎo)致電壓門控鈣通道開放，與此同時興奮性氨基酸（EAA）也在細(xì)胞外大量堆積，激活其在細(xì)胞膜上的受體，使受體門控鈣通道也開放，這兩個途徑造成細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流；由于生物膜的受損，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等細(xì)胞內(nèi)鈣池釋放鈣離子也增加，即細(xì)胞內(nèi)鈣釋放也增加。而此時鈣泵由于ATP缺乏不能正常的將細(xì)胞內(nèi)多余的鈣離子泵出，細(xì)胞內(nèi)鈣池也不能重新儲存鈣離子，即生理狀態(tài)下細(xì)胞對鈣離子的調(diào)控機(jī)制在此時失去作用，最終造成[Ca2+]i升高這一結(jié)局，又被稱為“細(xì)胞內(nèi)鈣超載”[2]。有研究結(jié)果表明，一氧化氮（NO）的合成以及EAA的神經(jīng)毒性作用也與[Ca2+]i升高有密切關(guān)系。腦外傷后，由于血-腦屏障破壞，神經(jīng)細(xì)胞及血漿中的興奮性氨基酸進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞間隙，導(dǎo)致N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體閘門鈣通道開啟，大量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，最終致細(xì)胞破壞[3]。Faden等報道腦外傷后腦組織鈣、谷氨酸和天門冬氨酸含量均明顯升高[4]。內(nèi)皮素（ET）是目前發(fā)現(xiàn)最強烈的血管收縮因子，腦外傷后，腦組織局部缺血缺氧、血栓形成及應(yīng)激性腎上腺素（AD）增高都可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌ET，ET和神經(jīng)細(xì)胞膜上ET受體結(jié)合后，可激活細(xì)胞上磷脂酶A2（PLA2）和氣磷脂酶C（PLC）等，加速花生四烯酸的代謝，產(chǎn)生大量自由基，引起神經(jīng)細(xì)胞損害。Rysard等研究發(fā)現(xiàn)，阿片受體促效劑能顯著增加海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)自發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣振蕩幅度，而納絡(luò)酮通過NMDA受體和L-型鈣通道可拮抗這一作用[5]。此外，Yang等發(fā)現(xiàn)，嗎啡對T-型鈣通道電流的影響可被納洛酮所阻斷，這一作用是與納洛酮對μ-受體的拮抗作用有關(guān)[6]。納洛酮通過競爭性拮抗內(nèi)源性阿片肽受體，同時對細(xì)胞膜有穩(wěn)定作用，能抑制花生四烯酸代謝，促進(jìn)SOD生成，阻止脂質(zhì)過氧化，提高Na+-K+-ATP酶活性,抑制Ca2+內(nèi)流，使各種病理損害的最后通路被阻斷，這可能是腦保護(hù)作用的主要機(jī)制。
1.2改善神經(jīng)細(xì)胞的生物能量代謝
中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的產(chǎn)能和做功都有獨特的特點，做功的最大特點是幾乎不涉及機(jī)械功和外分泌活動；產(chǎn)能的最大特點是對能量的來源，即氧和供能的底物（葡萄糖）的供應(yīng)失調(diào)異常敏感。這提示血糖的高低和血氧飽和度是決定神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)能過程的兩大要素，而氧又是腦組織代謝產(chǎn)能的關(guān)鍵因素。大腦缺血導(dǎo)致低氧和低葡萄糖供應(yīng)，并減少ATP的產(chǎn)生。很多依賴ATP的過程，如對維持代謝和離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有重要作用的細(xì)胞膜泵就會受到損害。能量代謝的水平，如丙酮酸和乳酸也受到嚴(yán)重的影響。因此，乳酸、丙酮酸及其比例（L/P）的變化常作為實驗動物和臨床研究腦缺血的重要生化指標(biāo)。納洛酮通過恢復(fù)腦缺血再灌注介導(dǎo)的細(xì)胞外積累的乳酸，減少丙酮酸并增加L/P之比，表明其有明顯的恢復(fù)能量代謝的作用。納洛酮也能通過影響腦缺血再灌注損傷（ischemia/refusion,I/R）所導(dǎo)致的復(fù)雜級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的有害代謝事件中的某些步驟，恢復(fù)線粒體活性或能量代謝[7]。此外Shibata等發(fā)現(xiàn)，μ受體促效藥、κ受體促效藥在缺氧/低血糖時可導(dǎo)致鼠海馬層2-去氧葡糖攝取降低。納洛酮能對抗缺氧/低血糖時引起糖攝取缺乏，因而顯示有神經(jīng)保護(hù)作用。相反，嗎啡卻呈現(xiàn)出使其惡化的作用。這些結(jié)果提示用納洛酮阻滯μ受體有對抗缺氧/低血糖時導(dǎo)致海馬回糖代謝減少的作用，對神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用[8]。血管內(nèi)或腹膜內(nèi)給予納洛酮可使腦組織紀(jì)律血流量增加，改善腦組織的能量供應(yīng)來源，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量狀況的改善有益。
1.3降低體內(nèi)自由基水平
有研究結(jié)果顯示，體內(nèi)氧自由基蓄積能引起腦組織缺血再灌注損傷，其證據(jù)是：（1）缺血再灌注組織中脂質(zhì)過氧化物含量增多；（2）用氧自由基清除劑SOD等可明顯減輕缺血再灌注損傷；（3）給動物注射能產(chǎn)生氧自由基的次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶能引起與缺血再灌注損傷類似的變化[9]。缺血再灌注損傷中氧自由基產(chǎn)生主要來自有氧代謝的線粒體呼吸鏈過程中。此外呼吸鏈中的成分也都能產(chǎn)生。線粒體生成的氧自由基約有20%未被線粒體SOD岐化而逸出線粒體外，岐化生成的H2O2也易逸出線粒體進(jìn)入胞質(zhì)。在缺血尤其是再灌注時，由于機(jī)體產(chǎn)生大量自由基以及清除自由基能力的降低，過量的自由基攻擊細(xì)胞膜形成脂質(zhì)過氧化物，從而使膜離子轉(zhuǎn)運紊亂，導(dǎo)致膜鈣通透性增高。缺血再灌注誘發(fā)氧自由基過量形成，導(dǎo)致機(jī)體氧化-抗氧化機(jī)制失衡，最終造成細(xì)胞及臟器的損傷。近期實驗結(jié)果的直接和間接證據(jù)表明,氧自由基在缺血再灌注時由于代謝反應(yīng)的衰竭而升高。而且，自由基清除劑、抗氧化酶等在缺血再灌注腦損傷時減少。因為在短暫缺血損傷時氧自由基的潛在參與，伴隨著腦組織缺血再灌注損傷，它將表現(xiàn)為抗氧化酶激活的特征[7]。
納洛酮能降低腦組織缺血再灌注損傷后的過氧化物等自由基的產(chǎn)生。另外，應(yīng)用納洛酮后，缺血再灌注損傷后腦組織內(nèi)Mn-SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性也明顯降低，而這些酶在缺血再灌注損傷后通常是異常升高的。一般認(rèn)為，當(dāng)缺血再灌注損傷后氧自由基的改變激發(fā)了周圍組織細(xì)胞的代償性反應(yīng)機(jī)制，即抗氧化酶活性相應(yīng)增加，從而達(dá)到兩者在體內(nèi)的平衡；抗氧化酶活性下降可以顯示受損組織內(nèi)代謝性自由基產(chǎn)物減少。納洛酮減少體內(nèi)自由基水平，是因為納洛酮能有效改善缺血再灌注損傷后內(nèi)源性抗氧化酶對過度升高的自由基清除抑或是納洛酮本身能減少自由基的產(chǎn)生，或者是納洛酮恢復(fù)受損組織的代謝反應(yīng)的結(jié)果，仍無明確定論[7]。
納洛酮對動物局灶腦缺血模型有神經(jīng)保護(hù)作用，納洛酮也可增加腦血流量，減少腦缺血時間，增加腦缺血動物的存活率。目前研究結(jié)果證實：（1）納洛酮顯著減少梗死面積的作用是與其恢復(fù)腦缺血再灌注后線粒體活性有關(guān)，納洛酮對由缺血再灌注介導(dǎo)的內(nèi)源性抗氧化酶活性改變的影響，對過度產(chǎn)生的自由基是防御或代償?shù)姆磻?yīng)；（2）納洛酮能夠降低缺血再灌注損傷早期細(xì)胞外丙酮酸水平，增加乳酸/丙酮酸比值，從而改善和保護(hù)生物能量代謝，據(jù)此導(dǎo)致減少自由基從線粒體電子傳遞鏈外漏；（3）納洛酮最主要的作用可能是減少自由基的產(chǎn)生[7]。
1.4抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生
中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)與神經(jīng)退行性病變的發(fā)生密切相關(guān)，如Alzheimer病、多發(fā)性硬化、AIDS性癡呆、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化及創(chuàng)傷后腦缺血損傷。在這些疾病發(fā)病過程中，大腦定居的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮了重要作用。大量研究結(jié)果證實，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量的NO、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-β）、自由基及類花生酸類物質(zhì)（eicosanoids）等炎癥因子和潛在的細(xì)胞毒性因子，引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)是神經(jīng)變性疾病發(fā)展早期主要事件，過量生成/積聚的炎癥因子與神經(jīng)細(xì)胞死亡有關(guān)[10]。因此，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性被認(rèn)為是研究神經(jīng)保護(hù)策略中的主要焦點之一。
細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖（LPS）能高度活化小膠質(zhì)細(xì)胞并產(chǎn)生NO、TNF-α、IL-β和超氧化物等致炎因子，從而引起神經(jīng)元的損傷。因此，常把能否逆轉(zhuǎn)LPS引起的小膠質(zhì)細(xì)胞活化作為評價神經(jīng)保護(hù)作用的客觀指標(biāo)。Liu等對納洛酮預(yù)處理的神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞共同培養(yǎng)細(xì)胞中加入LPS，結(jié)果顯示，納洛酮能抑制脂多糖引發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，顯著降低LPS引發(fā)的NO、TNF-α的釋放，明顯改善LPS的神經(jīng)毒性。作者還發(fā)現(xiàn)，對阿片受體無活性的納洛酮對映結(jié)構(gòu)體（+）—納洛酮對抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化和TNF-α、NO生成的作用和納洛酮效果一致。結(jié)果表明，納洛酮的神經(jīng)保護(hù)作用是通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，可能與傳統(tǒng)的阿片受體結(jié)合無關(guān)[11]。LiuB等發(fā)現(xiàn)，納洛酮對與帕金森病相關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元有保護(hù)作用，也是通過降低LPS引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的NO、TNF-α和超氧化物自由基達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用[12]。
1.5改變細(xì)胞內(nèi)鎂的濃度
鎂離子是目前較為確定的內(nèi)源性腦保護(hù)因子，Vink和Heath等用磁共振分光技術(shù)測量發(fā)現(xiàn)實驗性液壓傷后腦組織神經(jīng)細(xì)胞游離鎂離子含量即刻下降，僅為傷前的60%左右，以損傷區(qū)下降最顯著，全腦組織鎂離子含量下降13%，且鎂離子下降程度與傷情呈線性相關(guān)。納洛酮能增加κ受體的活性，快速應(yīng)用可以限制脊髓外傷后組織學(xué)改變和神經(jīng)功能障礙的進(jìn)一步發(fā)展[13,14]。Vink等發(fā)現(xiàn)，外傷后30min內(nèi)納洛酮治療較生理鹽水對照組能明顯改善傷后4周的神經(jīng)功能恢復(fù)，其原因是在納洛酮治療早期可增加細(xì)胞內(nèi)鎂的濃度，二磷酸腺苷濃度和細(xì)胞磷酸化電位也均有顯著改善，隨之改善神經(jīng)細(xì)胞的生物能量代謝狀況[15]。
2納洛酮能改善應(yīng)激狀態(tài)下腦組織的病理生理紊亂
急性顱腦外傷等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體驟然釋放大量內(nèi)源性阿片肽抑制兒茶酚胺和前列腺素對心血管和微循環(huán)的調(diào)節(jié)，能導(dǎo)致廣泛的病理生理效應(yīng)，如腦灌注壓下降、腦組織缺血缺氧、呼吸抑制以及意識障礙加重。腦血流的改變與急性重癥腦損傷后出現(xiàn)的血粘度升高、紅細(xì)胞聚集、血流速度改變以及血管痙攣等有關(guān)。上述病理生理改變進(jìn)一步加重繼發(fā)性神經(jīng)損害。臨床研究結(jié)果也證明，急性腦損傷病人傷后β-EP含量明顯增高，其增高的程度與傷情輕重和意識障礙程度呈正相關(guān)；動態(tài)監(jiān)測β-EP水平變化可以反映機(jī)體的病理生理改變和預(yù)測病人的預(yù)后[16,17]。
Mcintoch等報道，納洛酮治療也可改善傷后運動神經(jīng)功能恢復(fù)。納洛酮與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ、κ和δ受體結(jié)合，具有麻醉催醒及解除呼吸抑制的作用。使病人存活質(zhì)量明顯提高，致殘率降低。對抗內(nèi)源性阿片肽引起的應(yīng)激性病理生理改變具有起效快、作用可靠的優(yōu)點[18-20]。納洛酮競爭性阻斷內(nèi)源性阿片肽與中樞和外周神經(jīng)的阿片受體結(jié)合，其可能的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制有：（1）抑制軟膜血管收縮，增加腦血流和腦灌注壓；（2）抑制缺血時細(xì)胞膜脂質(zhì)分解代謝，抑制氧自由基的產(chǎn)生和抗脂質(zhì)過氧化作用，增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性；（3）改善缺血時神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+、Mg2+紊亂，恢復(fù)線粒體氧化磷酸化和能量供給；（4）抑制腦損傷時小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和級聯(lián)反應(yīng)；（5）降低ET、提高降鈣素基因相關(guān)肽水平保護(hù)神經(jīng)元；（6）減輕心血管神經(jīng)中樞功能抑制，抑制外周血管平滑肌收縮，從而調(diào)節(jié)血壓，改善創(chuàng)傷后休克狀況等作用機(jī)制，逆轉(zhuǎn)β-EP對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制和損害[7,21]。
另外，納洛酮治療腦外傷的量效關(guān)系非常復(fù)雜，可能與內(nèi)源性阿片肽及其受體與腦外傷之間關(guān)系復(fù)雜有關(guān)。Hayes等發(fā)現(xiàn)，小劑量納洛酮明顯加重顱腦外傷動物傷后運動神經(jīng)功能障礙；相反，阿片受體類似物嗎啡可明顯減輕顱腦外傷動物傷后運動神經(jīng)功能障礙[22]。Flamm等也發(fā)現(xiàn)對于急性脊髓損傷的病人，小劑量納洛酮對體感誘發(fā)電位無任何改善，而大劑量納洛酮則可明顯改善體感誘發(fā)電位。近年來的研究結(jié)果表明，μ和δ受體對顱腦損傷具有保護(hù)作用[23]。動物實驗結(jié)果表明，納洛酮較小劑量時主要產(chǎn)生μ受體阻斷效應(yīng)，大劑量時才拮抗κ、δ受體，產(chǎn)生更強的神經(jīng)保護(hù)作用。存在納洛酮治療的這種量效關(guān)系的具體機(jī)制目前還不是特別清楚，估計與顱腦外傷后各種阿片類物質(zhì)升高的時間、速度、幅度、持續(xù)時間以及不同劑量納洛酮與幾種受體親和力不同有關(guān)。
3結(jié)論
總之，納洛酮能競爭性阻斷內(nèi)源性阿片肽對神經(jīng)功能的損害作用，減少自由基的產(chǎn)生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥介質(zhì)的釋放，改善神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，逆轉(zhuǎn)鈣離子、興奮性氨基酸升高等對神經(jīng)系統(tǒng)的損害作用，并可能增加內(nèi)源性腦保護(hù)因子的活性而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用。但其具體的作用機(jī)制和臨床療效仍需要進(jìn)一步觀察。
參考文獻(xiàn)
1WhitelawA.Systematicreviewoftherapyafterhypoxic-ischaemicbraininjuryintheperinatalperiod.SeminNeonatol,2000,5:33-40.
2ElaineT,MalcolmB,etal.Increasedintracerebralexcitatoryaminoacidsandnitricoxideafterhypothermiccirculatoryarrest.AnnThorcSurg,1999,67:371-376.
3TymianskiM,TatorCH.Normalandabnormalcalciumhomeostasisinneurons:abasisforthepathophysiologyoftraumaticandischemiccentralnervoussysteminjury.Neurosurg,1996,38:1176-1195.
4FadeAI,DemediukP,PanterSS,etal.TheroleofecitatoryaminoacidsandNMDAreceotorsintraumaticheadinjury.Science,1989,244:798-800.
5RysardPrzewlocki,etal.OpioidEnhancementofCalciumOscillationsandBurstEventsInvolvingNMDAReceptorsandL-TypeCalciumChannelsinCulturedHippocampalNeurons.TheJournalofNeuroscience,1999,19(22):9705-9715.
6JCYang,JShan,etal.Morphineandmethadonehavedifferenteffectoncalciumchannelcurrentsinneuroblastomacells.BrainResearch,2000,870:199-203.
7Chun-JungChen,Fu-ChouCheng,etal.Effectsofnaloxoneonlactate,pyruvatemetabolismandantioxidantenzymeactivityinratcerebralischemia/reperfusion.NeuroscienceLetters287(2000)113-116.
8ShibataS,TominagaK,WatanabeS.Kappa-Opioidreceptoragonistprotectsagainstischemicreductionof2-deoxyglucoseuptakeinmorphine-tolerantrats.EurJPharmacol1995Jun12;279(2-3):197-202.
9黎沾良主編.現(xiàn)代危重病學(xué).安徽科學(xué)技術(shù)出版社，1998：114-115.
10MinghettiL.andLeviG.Microgliaaseffectorcellsinbraindamageandrepair:focusonprostanoidsandnitricoxide.Prog.Neurobiol,1998,54:99-125.
11LiuB,DuL,KongLY,etal.Reductionbynaloxoneoflipopolysaccharide-inducedneurotoxicityinmousecorticalneuron-gliaco-cultures.Neuroscience2000;97(4):749-56.
12LiuB,DuL,HongJS.Naloxoneprotectsratdopaminergicneuronsagainstinflammatorydamagethroughinhibitionofmicrogliaactivationandsuperoxidegeneration.JPharmacolExpTher2000May;293(2):607-17.
13VinkR,McIntoshTK,DemediukP,etal.DeclineinintracellularfreeMgisassociatedwithirreversibletissueinjuryafterbraintrauma.JBioChem,1988,263:757-759.
14HeathDL,VinkR.Traumaticbrainaxonalinjuryproducessustaineddeclineinintracellularfreemagnesiumconcentration.BrainRes,1996,738:150-153.
15VinkR,McIntoshTK,etal.OpiateantagonistnalmefeneimprovesintracellularfreeMg2+,bioenergeticstate,andneurologicoutcomefollowingtraumaticbraininjuryinrats.JNeurosci1990Nov;10(11):3524-30.
16張光霽，朱誠，江基堯，等.顱腦損傷后β-內(nèi)啡肽的變化.中華創(chuàng)傷雜志，1997，13：1（增刊）：24-26.
17朱誠，江基堯，陳長策，等.急性顱腦損傷后各腦區(qū)和血漿中β-ELI含量變化的實驗研究.中華醫(yī)學(xué)雜志，1989，69：343-346.
18McIntoshTK,VinkR,YamakamiI,etal.Magnesiumprotectsagainstneurologicaldeficitafterbraininjury.BrainRes,1989,482:252-260.
19McIntoshTK,HeadVA,FadenAI.Alterationsinregionalconcentrationsofendogenousopioidsfollowingtraumaticbraininjuryinthecat.BrainRes,1987,10:425:225-233.
20YoungRS,HessertTR,PritchardGA,etal.Naloxoneexacerbateshypoxic-ischemicbraininjuryintheneonatalrat.AmJObstetGynecol,1984,150:52-56.
21ChangRC,RotaC,GloverRE,etal.Anoveleffectofanopiodreceptorantagonist,naloxone,ontheproductionofreactiveoxygenspeciesbymicroglia:astudybyelectronparamagneticresonancespectroscopy.BrainRes,2000,31:224-229.
22HayesRL,LyethBG,JenkinsLW,etal.Possibleeffectofendogenousopiodsintraumaticbraininjury.JNeurosurg,1990,72:252-261.
23FlammE,YoungW,CollinsW,etal.AphaseItrialofnaloxonetreatmentinacutespinalcordinjury.JNeurosurg,1985,63:390-397.
腦血管病雜志
