基因多態(tài)性研究
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基因多態(tài)性研究范文第1篇
同型半胱氨酸及其代謝酶的組成與代謝
Hcy是一種含硫的氨基酸，不屬于組成蛋白質(zhì)的20種氨基酸，體內(nèi)不能合成，只能來源于蛋氨酸的分解代謝。同型半胱氨酸主要通過再甲基化和轉(zhuǎn)硫基途徑代謝。5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β合成酶（CBS）是Hcy代謝過程中的關鍵酶［1］。
血漿Hcy水平主要與遺傳和環(huán)境、營養(yǎng)因素有關，并與年齡正相關［2］。在遺傳因素中，Hcy代謝酶的基因發(fā)生突變，影響酶的活性，從而影響血漿Hcy水平［3］。人類MTHFR基因定位于染色體1p36.3，全長1980bp，該酶基因的C677T不耐熱突變是產(chǎn)生輕、中度高同型半胱氨酸血癥最常見的一個遺傳決定因素［1］。人類CBS基因定位于染色體21q22.3，長25～30kb，編碼551個氨基酸。該基因有多個突變位點，不同位點的突變對Hcy表達產(chǎn)生不同影響，最常見的是I278T和G307S點突變。MS是一種維生素B12依賴酶，它催化Hcy再甲基化成蛋氨酸，該酶基因的D919G突變導致血漿Hcy降低。
Hcy的水平與飲食緊密相關。血漿中維生素B6、B12和葉酸的濃度與Hcy濃度呈反比。其他因素包括性別、年齡、腎功能損害都可影響Hcy的水平。
同型半胱氨酸的檢測
Hcy測定曾用同位素法、高效液相色譜法，但操作復雜且儀器昂貴；后用免疫學法檢測，該方法穩(wěn)定、操作簡單，但較耗時、且需要特殊設備。目前多采用循環(huán)酶法。我國漢族人群空腹血漿總Hcy水平為5～15μmol/L。
同型半胱氨酸與腦血管疾病
Hcy被認為是動脈閉塞性疾病和靜脈栓塞的獨立危險因素［4］。王秀玲等［5］通過測定腦梗死組和對照組血漿Hcy水平，發(fā)現(xiàn)前者明顯高于后者，說明Hcy是腦梗死的一個危險因素。研究表明，血漿Hcy水平增高可明顯增加缺血性腦卒中的發(fā)病率及復發(fā)率，且增高的程度與其梗死面積、嚴重程度呈正相關［6］，但與出血性腦卒中的研究較少。Hcy水平升高與多種類型腦梗死相關，包括動脈粥樣硬化性腦梗死、腔隙性腦梗死和無癥狀性腦梗死。有研究表明Hcy是青年高血壓合并腦梗死的重要發(fā)病原因之一［7］。Hcy誘發(fā)血管損傷的機制是多方面的，目前有以下觀點：①對氧化應激的影響：Hcy含自由巰基，會生成O2-和H2O2，從而引起脂質(zhì)過氧化，破壞生物膜。同時Hcy可抑制細胞內(nèi)抗氧化物酶的表達，使機體抗氧化機制受損［8］；②對血管內(nèi)皮的影響：Hcy產(chǎn)生超氧化物及過氧化物損傷血管內(nèi)皮細胞，破壞血管壁彈力層和膠原纖維，合并高血壓時更易受損；③對平滑肌細胞的影響：Hcy可直接誘導血管平滑肌細胞增殖和膠原合成，促發(fā)早期動脈粥樣硬化的形成；④對凝血功能的影響：Hcy促進血栓調(diào)節(jié)因子的表達，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，改變凝血因子功能，從而增加血栓形成傾向，使小動脈易于栓塞；⑤對脂質(zhì)的影響：Hcy可促進脂質(zhì)沉積于細胞壁及泡沫細胞形成，改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結構和促進斑塊鈣化，導致動脈粥樣硬化。Hcy氧化所產(chǎn)生的O2-和H2O2可對低密度脂蛋白進行氧化修飾，進而損傷血管內(nèi)皮細胞；⑥對谷胱甘肽的影響：Hcy干擾谷胱甘肽的合成，從而對機體造成傷害；⑦對機體轉(zhuǎn)甲基化的影響：Hcy濃度升高會降低機體甲基化能力，進而影響細胞發(fā)育和分化；⑧其他：Schroecksnadel等［9］發(fā)現(xiàn)Hcy主要聚集在血液中單核細胞周圍，提出Hcy可能與免疫系統(tǒng)的激活有關；也有學者推測Hcy影響腦血管的重構［10］。
展 望
目前同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態(tài)性的研究主要針對漢族人群，而Hcy存在著人種、民族和地域的差異。我國是一個多民族的國家，少數(shù)民族人群所占比例高，這就使得盡快開展有關少數(shù)民族人群血漿同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態(tài)性的研究迫在眉睫。
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基因多態(tài)性研究范文第2篇
中圖分類號：R392.2文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.02.028
1993年，Minty和Mckenzie等克隆出人類白細胞介素13（IL13）的cDNA，并在同年舉行的Keystone細胞因子專題會議上正式命名為IL13。人類的IL13主要是由T細胞活化所產(chǎn)生的一種重要的炎性細胞因子，部分還可由CD8+T細胞、活化的單核細胞及B細胞等分泌。其主要作用是通過影響T、B淋巴細胞的發(fā)育，促進B細胞表面CD23、MHCⅡ的表達及IgE的合成，增加嗜酸性粒細胞的生存時間，在Ⅰ型和Ⅱ型免疫反應中均發(fā)揮著重要的作用[1]。單核苷酸多態(tài)性（SNPs）是指在基因組水平上的單個堿基改變引起DNA的序列變化。可發(fā)生于基因組序列的各個區(qū)域（如啟動子區(qū)、外顯子和內(nèi)含子），SNPs處于啟動子區(qū)可能影響基因自身的表達；外顯子的SNPs可影響其編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生改變；內(nèi)含子處的SNPs則可影響基因序列的剪接方式等。這些SNP引起DNA序列變化可影響疾病的發(fā)病機理，所以進行基因多態(tài)性的研究有利于進一步認識不同個體或種族與某些疾病的相關關系。近年來，IL13基因多態(tài)性的研究越來越受到重視，已有許多研究發(fā)現(xiàn)IL13基因存在SNPs，而且這些多態(tài)性在某些疾病的病理和生理機制中起著重要作用。因此，筆者就近年來關于IL13基因多態(tài)性與腫瘤、哮喘、自身免疫性疾病等疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后的研究給予簡要綜述。
1IL13基因的分子生物學特性
人IL13基因的長度為4.6 kb，位于人類第5號染色體長臂上（5q23.31），包括4個外顯子和3個內(nèi)含子，編碼132個氨基酸的蛋白質(zhì)，非糖基化的IL13分子量為12.4 ku，而糖基化后為17 ku，與小鼠IL13約有58%的同源性[2～3]。IL13與IL4、IL5、GMCSF和IL3的基因結構比較相似，盡管它們多肽鏈的一級結構同源性不高，但在三級結構中都含有由4個α螺旋組成的核心[4]。IL13的生物功能主要是與IL4相似，都可通過抑制單核細胞釋放炎性因子、上調(diào)單核細胞分泌CD23以及刺激B細胞生成免疫球蛋白等。此外，IL13與IL4有著共同的信號通路，兩者可與受體結合后活化Janus蛋白酪氨酸激酶（JAK）信號轉(zhuǎn)錄方式和轉(zhuǎn)錄活化蛋白（STAT）信號通路，尤其是通過STAT6信號通路進入細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的表達[5]。IL13還具有活化巨噬細胞的生物學功能等[6]。其基因的多態(tài)性位點數(shù)目龐大，目前在NCBI上已經(jīng)公布的IL13基因SNPs位點約340個，分別為在內(nèi)含子、啟動子、外顯子等位置的突變。
2IL13基因多態(tài)性與哮喘的關系
哮喘是一種主要以嗜酸性粒細胞浸潤引起的氣道炎癥性反應和氣道高反應性為特點的疾病，其發(fā)病危險因素包括宿主因素（即遺傳因素）和環(huán)境因素兩個方面，其中遺傳因素可表現(xiàn)為反復咳嗽、喘息或過敏性疾?。╚敏性鼻炎、特應性皮炎）等。目前已有研究表明基因遺傳多態(tài)性在哮喘的發(fā)病過程中可能有著重要作用[7]，特別是IL13基因多態(tài)性與哮喘發(fā)病的相關關系成為學者關注的焦點問題。IL13及IgE等蛋白水平的升高是哮喘炎癥表現(xiàn)的重要指標，且哮喘患者TSLP水平與IL13及IgE水平呈正相關[8]。Dixit P等人采用病例對照法對500名印度受試者進行研究，發(fā)現(xiàn)攜帶IL13基因rs1800925位點顯性模型可增加哮喘風險達到1.49倍，首次發(fā)現(xiàn)IL13基因rs1800925位點和IL4R基因rs1805010存在基因間相互作用的關系，存在這兩個位點的突變雜合型（AG和CT）的個體可使哮喘患病風險增加達2倍，而野生純合型（CC/AA）起保護作用[9]。意大利學者Accordini S等人對IL13基因rs20541C/T和rs848T/G多態(tài)性與哮喘嚴重程度的相關性開展了探究，結果發(fā)現(xiàn)rs848位點G等位基因的攜帶者可增加哮喘的嚴重程度，同一基因區(qū)域的rs20541與哮喘嚴重程度無關；進行連鎖不平衡分析時，這兩位點呈強烈連鎖不平衡關系且處于同一單倍體域，目前還有待進一步研究其單倍型與哮喘病情的相關關系[10]。Liu Q等[11]研究了IL13基因rs1800925、C1923T、rs20541及RANTES基因G28C與哮喘的關系，其中rs20541位點的AA基因型在哮喘組和對照組的頻率分別為13.0%和5.5%，兩者存在顯著統(tǒng)計學意義，AA基因型可增加哮喘的危險性。同時，他們首次證實了IL13基因和RANTES基因的多態(tài)性可共同影響哮喘發(fā)生，但具體的發(fā)病機理有待進一步研究。
Tsai CH等[12]對中國臺灣3577名兒童進行研究，經(jīng)Logistic回歸分析后獲得IL13基因rs1800925、rs20541和rs848均與哮喘發(fā)病有關，攜帶這三個位點的h1011單倍型的個體接觸地毯會加重哮喘的喘息，且嚴重程度有劑量效應關系，提出種族差異可能影響基因與環(huán)境的相互作用。Liang W等采用SNaPshot法分析位于IL13基因5’側(cè)翼序列的rs2158177位點和內(nèi)含子區(qū)的rs1295687位點的基因型、等位基因與哮喘的關系，結果顯示rs2158177位點的GG基因型降低哮喘的發(fā)病風險，可作為哮喘的一個保護性因子[13]。廣州的王紅利用瓊脂糖凝膠電泳和免疫化學發(fā)光法分別檢測IL13基因第3內(nèi)含子中的+1923位點多態(tài)性和血漿中的IgE水平，發(fā)現(xiàn)+1923位點多態(tài)性與哮喘有關，T等位基因攜帶者血漿中的IgE水平顯著增高[14]。新疆的周廣花等[15]用聚合酶鏈法（PCR）和基因測序法對IL13基因的rs20541進行SNP分型，同時用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定個體血清中IL13水平，結果發(fā)現(xiàn)IL13基因rs20541位點的多態(tài)性與血清IL13水平不具有相關性，并推測該基因多態(tài)性與維吾爾族兒童的哮喘發(fā)病無相關性。目前關于IL13基因多態(tài)性和哮喘的相關關系還存在很多爭議，還需要進行大量的研究。
3IL13基因多態(tài)性與腫瘤發(fā)生發(fā)展
腫瘤是一直困擾醫(yī)學界的難題，也是學者研究的重點和難點。細胞因子與相關的腫瘤間的關系一直倍受關注，其中IL13基因多態(tài)性與腫瘤的發(fā)病及預后關系成為近年來研究的焦點。
已有很多研究發(fā)現(xiàn)，IL13基因多態(tài)性和部分腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關（神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌等）。學者Shamran HA 對IL13基因的rs20541位點進行擴增后測序，發(fā)現(xiàn)此位點的A等位基因頻率在對照組顯著高于病例組，頻率分別為36.25%、5.73%，兩者有統(tǒng)計學意義，提示IL13基因rs20541位點的A等位基因可以作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的保護因子[16]。DengY等人在398例HBV陽性患者（192例肝癌、206例慢性肝炎）與192例正常人的對照研究中發(fā)現(xiàn)，IL13基因的rs20541位點的GA基因型也可p少肝癌的患病風險[17]。此外，IL13基因多態(tài)性還與腫瘤的預后存在相關性（如乳腺癌、膀胱癌）。Murray JL等人建立Cox生存模型分析IL13基因多態(tài)性與乳腺癌的預后之間是否有關。通過調(diào)整年齡、病情分期、治療情況等因素后，發(fā)現(xiàn)IL13基因rs1800925位點可作為乳腺癌短時間復發(fā)的預測因子[18]。Chu H等[19]關于吸煙、基因多態(tài)性與膀胱癌的研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，吸煙者攜帶IL13基因rs1800925位點的T等位基因可增加膀胱癌風險2.57倍。進一步采用多因子降維（MDR）的統(tǒng)計學方法分析得到IL13、IL4及IL4R三者基因突變的交互作用能增加膀胱癌患病風險，這提示基因突變可共同交互作用于疾病。但Xiao L等[20]研究了IL13基因啟動子區(qū)rs1800925位點與直腸癌的預后及新輔助治療反應的預測關系，其采集了58例患者的直腸活檢組織，進行DNA提取和測序分析，發(fā)現(xiàn)IL13基因的rs1800925位點多態(tài)性與中國漢族人群局部直腸癌的預后和預測新輔助放化療后反應無相關性。由此可見，今后仍需進一步擴大樣本量或控制其他影響因素的研究，尋找IL13基因多態(tài)性與腫瘤的發(fā)病及預后相關的作用機制。
4IL13基因多態(tài)性與自身免疫性疾病
目前有些研究者對IL13基因多態(tài)性與自身免疫性疾病的關系做了相關性的探討，這為研究IL13基因多態(tài)性與疾病的關系開辟了新方向。比如巴西學者Léa Campos de Oliveira等[21]采用限制性片段多態(tài)性檢驗方法對IL13基因rs20541位點進行基因分型，在117名自身免疫性肝炎患者和227名健康人對比的結果顯示，IL13基因rs20541位點的A等位基因純合子可通過增加IL13配體與受體的親和力影響I型自身免疫性肝炎的發(fā)病，隨后經(jīng)調(diào)整影響因素后依然得到相同的結論，充分證實了兩者的相關關系；他們進一步研究還發(fā)現(xiàn)IL13基因的這種多態(tài)性可使IgE的表達水平增加。Seyfizadeh N等[22]對IL13基因的rs1800925、rs1881457和rs20541三個位點的研究發(fā)現(xiàn)，rs1800925位點的CC基因型及C等位基因、rs1881457的CC基因型及C等位基因、rs20541位點的AA基因型及A等位基因與硬化癥密切相關。但是，西班牙學者Broen JC在2488例硬化癥患者和2246例健康人的研究結果顯示，rs20541位點和rs1800925位點的多態(tài)性和硬化癥發(fā)病無關[23]。關于IL13基因多態(tài)性和類風濕的關系研究，Wang MJ等人運用SNPscanTMkit技術對615名類風濕病人和839名健康人進行基因分型，IL13基因的rs1800925位點的 CT基因型和C等位基因攜帶者增加了紅細胞沉降率小于25 mm/h患者的風險[24]。Pavkova Goldbergova M等人對IL13基因rs1800925多態(tài)性與類風濕進行了研究，采取影像學指標TSS/month判斷其多態(tài)性與類風濕病情發(fā)展關系，結果發(fā)現(xiàn)rs180925位點的T等位基因在類風濕的病情發(fā)展較快組中分布頻率高，提出此位點與類風濕的病情活動性存在相關性[25]。除了上述疾病外，IL13基因多態(tài)性還與過敏性鼻炎[26]、艾滋病人失眠癥[27]等相關。所以，研究IL13基因多態(tài)性與疾病的關系有廣闊的前景和重要的意義。
5小結與展望
IL13基因多態(tài)性與疾病發(fā)生、發(fā)展及預后的研究有助于人們深入認識疾病發(fā)病機制。IL13在炎癥反應方面起到的作用受到了廣大研究者的關注，針對IL13的生物學功能、信號通路及與疾病的病理生理機制的研究逐步增多，但是關于IL13基因多態(tài)性和疾病的相關性研究還比較少?，F(xiàn)關于IL13基因多態(tài)性的研究主要集中在rs20541、rs1800925和rs848這些位點，其中rs20541位點是編碼IL13基因的第4個外顯子中的2044位堿基G突變?yōu)锳，致使130位的精氨酸被替換為谷氨酸；rs1800925位點則是位于IL13基因轉(zhuǎn)錄的啟動子區(qū)，其可以調(diào)控基因的表達；而rs848位點在IL13第4外顯子，可影響蛋白質(zhì)表達。因此，這些位點可作為我們在對IL13基因多態(tài)性與其他疾病的關系研究時的優(yōu)先考慮對象。近年來關于IL13基因多態(tài)性和疾病的關系的探究中，不同國家乃至同一國家的不同區(qū)域研究獲得的結論并不一致?？紤]其可能有著多方面的原因：（1）部分疾病是多基因影響的遺傳性疾??；（2）不同的研究者選取的研究個體存在差異；（3）不同的地區(qū)人群有其自身的遺傳特點等。這也正體現(xiàn)了腫瘤、哮喘等疾病受遺傳和生活環(huán)境等多種因素的作用。因此，在今后的研究中，我們應當注意增加研究的樣本量，考慮種族間差異，實施多地區(qū)的重復研究，探討多基因之間的交互影響，這些成果將促進臨床疾病的預防和治療。
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（收稿日期：2016-12-02修回日期：2017-04-07）
（輯：梁明佩）
基金項目：國家自然科學基金（81260234；81560552）
基因多態(tài)性研究范文第3篇
關鍵詞：二甲雙胍 糖尿病 基因多態(tài)性
二甲雙胍是目前治療2型糖尿病最常見的藥物[1]，具有較好的降糖效果，其具體作用是抑制肝臟和腎臟糖異生，抑制肝糖原輸出，同時能夠提高肝臟對于胰島素的敏感性。研究指出，有多種蛋白參與了二甲雙胍在機體中的代謝，包括二甲雙胍的吸收、轉(zhuǎn)運以及排泄過程，并且相關蛋白的基因多態(tài)性是當前的研究熱點。本文通過對二甲雙胍治療糖尿病基因多態(tài)性的相關文獻進行檢索，就近年來研究較多的，與二甲雙胍治療糖尿病相關的多藥物和毒素排出轉(zhuǎn)運蛋白(MATEs)、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCTs)及共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因(ATM)的多態(tài)性相關研究進展進行綜述。
MATE1基因多態(tài)性與二甲雙胍療效的關系MATE1信使RNA被檢測到表達于肝、腎組織中，其編碼基因中含有多個變異位點，主要包括V10L、A310V、N474S、G64D、D328A等。其中除V10L外，其余幾個變異位點如果發(fā)生基因突變，則會對MATE1的轉(zhuǎn)運活性造成明顯影響，尤其是G64D圍邊基因發(fā)生變異會對MATE1的轉(zhuǎn)運活性造成直接影響，致使MATE1的轉(zhuǎn)運活性降低或者消失，使得轉(zhuǎn)運至膽管內(nèi)的二甲雙胍和尿液中的二甲雙胍減少，而體內(nèi)的二甲雙胍濃度上升[2]。有學者進行了二甲雙胍與MATE1基因多態(tài)性的相關研究。Tsuda等人[3]分別對基因敲除和基因未敲除的小鼠靜脈注射二甲雙胍，其中在基因敲除的小鼠尿液中二甲雙胍排出量顯著減少，并且二甲雙胍在肝臟的濃度增加。MATE1是由SLC47A1基因編碼的，關于二甲雙胍的療效受到SLC47A1基因多態(tài)性影響的相關研究層出不窮，其中rs2289669位點多態(tài)性是當前研究最多的。研究者通過對眾多基因多態(tài)性的觀察，發(fā)現(xiàn)了影響二甲雙胍療效的最大位點rs2289669G>A。有學者通過進行對所有的多態(tài)性與二甲雙胍效果的相關研究發(fā)現(xiàn)[4],rs2289669G>A與患者糖化血紅蛋白的降低存在密切相關性。有學者做了進一步研究發(fā)現(xiàn)[5],SLC47A1AA基因型患者在服用二甲雙胍半年后，糖化血紅蛋白水平明顯下降，其機制可能與藥動學的改變相關。
MATE2-K基因多態(tài)性與二甲雙胍療效的關系MATE2蛋白屬于MATES家族的成員，MATE2K是MATE2的剪接變體，存在于腎小管刷狀緣膜，將二甲雙胍排泄到尿液中的主要轉(zhuǎn)運體。
OCT1基因多態(tài)性與二甲雙胍療效的關系OCT1是表達于肝臟中的轉(zhuǎn)運體蛋白，其作用是對肝臟攝取二甲雙胍起到作用。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)OCT1具有基因多態(tài)性，并且與二甲雙胍的療效存在相關性。眾所周知，二甲雙胍進入肝臟主要依賴于OCT1，而且研究發(fā)現(xiàn)，OCT1rs622342A>C與MATE1rs2289669G>A這兩種SNP(單核苷酸多態(tài)性)對于二甲雙胍的效果具有相互作用，當這兩種SNP均表達為突變純合子基因型時，機體中糖化血紅蛋白顯著下降。然而，對于不同區(qū)域、國家的人，基因多態(tài)性的影響存在差異，即同一轉(zhuǎn)運蛋白的不同變異位點的多態(tài)性對降糖效果存在影響，有學者納入上海某醫(yī)院的漢族糖尿病者作為研究對象，探究OCT1的SNP rs1867351、rs628031、rs4709400與rs2297374對二甲雙胍效果的影響[6]。結果顯示，以上這幾種SNP對患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白以及餐后血糖的影響均不同，而且與北京地區(qū)糖尿病患者相比較，這幾種SNP對二甲雙胍效果的影響也不同，說明了基因多態(tài)性存在地域性差異?？傮w而言，OCT1基因多態(tài)性與二甲雙胍的療效存在相關性，但是對于不同基因型患者以及不同地域人群均有不同。
OCT2基因多態(tài)性與二甲雙胍療效的關系二甲雙胍也是OCT2的作用底物，分布于腎臟。主要位于腎小管細胞基底膜的外側(cè)，對二甲雙胍由血液到腎小管細胞的轉(zhuǎn)運途徑進行控制，主要對二甲雙胍的分泌與重吸收造成影響，這也是二甲雙胍降低血糖的重要途徑之一。研究指出，OCT2的基因多態(tài)性主要對二甲雙胍在體內(nèi)的清除率產(chǎn)生影響。有學者對OCT2基因多態(tài)性與二甲雙胍在體內(nèi)藥動學的相關影響進行了研究[7]，該學者將攜帶OCT2突變基因、OCT2對照基因以及空載體轉(zhuǎn)染至HEK-293細胞中，觀察各個組別細胞對二甲雙胍的攝取狀態(tài)。結果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染OCT2突變基因的組別攝取二甲雙胍效果最好。本研究又進行了進一步研究，納入了23例健康志愿者，包括OCT2-808GG基因型14例，OCT2-808GT基因型9例。比較不同基因型志愿者二甲雙胍的腎清除率與凈分泌率，結果發(fā)現(xiàn)，808GT的腎清除率與凈分泌率顯著高于808GG基因型，這說明OCT2基因多態(tài)性對健康人群二甲雙胍的藥動學可能存在影響；但是本研究并未對不同基因型的糖尿病患者進行研究。有學者納入了220例糖尿病患者[8]，包括OCT2808-GT基因型與OCT2808-GG基因型，研究糖尿病患者OCT2基因多態(tài)性與二甲雙胍藥動學及降糖作用，220例患者在口服二甲雙胍1年后，發(fā)現(xiàn)GT基因型患者的糖化血紅蛋白與腎清除率明顯高于GG基因型患者，這說明808位點雜合突變會促使體內(nèi)二甲雙胍排泄，使機體中二甲雙胍濃度降低，進而使其降糖效果減弱。以上研究不但證實了OCT2基因多態(tài)性與二甲雙胍在健康機體中的關系，也證實了其與二甲雙胍在糖尿病患者中的關系。
OCT3基因多態(tài)性與二甲雙胍療效的關系OCT3在全身器官組織中均可被檢測到，且該基因參與了二甲雙胍在機體的轉(zhuǎn)運過程。但是有關OCT3基因多態(tài)性與二甲雙胍藥效的研究，目前還較少。Chen等人通過研究指出[9],OCT3 1199C>T與1267G>T的基因多態(tài)性能夠使機體攝取二甲雙胍的能力顯著降低。此外，該學者還發(fā)現(xiàn)，OCT3 131C>T的基因多態(tài)性能夠使機體攝取二甲雙胍的能力顯著升高。說明不同的OCT3基因多態(tài)性與二甲雙胍療效不同，具體情況還有待進一步研究。
ATM基因多態(tài)性對二甲雙胍療效的影響ATM是一類調(diào)控DNA修復的基因，研究發(fā)現(xiàn)ATM基因被活化或者抑制后能夠使二甲雙胍的作用位點(AMPK)的活性發(fā)生改變[10]。相關研究發(fā)現(xiàn)，ATM基因多態(tài)性也與二甲雙胍的治療效果存在相關性。有學者在給予大鼠注射ATM抑制劑后[11]，檢測其AMPK的狀態(tài)，結果發(fā)現(xiàn)，不但AMPK激活作用被減弱，并且二甲雙胍的作用靶點也明顯減少，同時二甲雙胍的療效也被降低。一項關于英國糖尿病人群的基因分析顯示，ATM基因的SNP rs11212617的基因多態(tài)性和二甲雙胍的治療效果密切相關，但是該研究結果并未被其他研究證實。
總結和展望一直以來，臨床上對于糖尿病的治療一直采用傳統(tǒng)模式，但是對于不同個體，在治療劑量無較大差別的情況下，治療效果有顯著差別。近年來，二甲雙胍對于患者治療應答不理想以及不良反應逐漸被重視，此外，二甲雙胍相關基因多態(tài)性也是近年來臨床學者關注的熱點之一。其中，單個基因的多態(tài)性是當前研究較為廣泛的。在糖尿病治療過程中，通過對基因多態(tài)性的進一步研究，可以確定適合的治療藥物、藥物的敏感性以及適合的治療劑量，這可能會成為糖尿病治療的新理念。
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基因多態(tài)性研究范文第4篇
中圖分類號：B848.5、Q349.5 文獻標識碼：A 文章編號：1000-6729(2008)009-0694-03
作為預測人們未來學業(yè)以及職業(yè)成就的重要指標之一，智力以其復雜性和復合性成為人們關注的焦點。雖然當前關于智力的定義仍未達成共識，但大多數(shù)研究者認同：智力不是一個單一的數(shù)量或概念，它包含著一組相對獨立的認知能力。卡特爾在承認智力多元化的基礎上，將智力劃分為流體智力和晶體智力兩大類。晶體智力是通過掌握社會文化經(jīng)驗而獲得的智力，而流體智力相對不受社會文化經(jīng)驗影響，是在信息處理和問題解決過程中表現(xiàn)出來的能力［1］。因流體智力決定著個人稟賦，且涉及了與基本心理過程有關的多種能力，如推理、記憶、觀察力、空間能力、加工速度等，故目前國內(nèi)外的智力測驗主要圍繞它展開，而智力測驗的本質(zhì)就是通過考察認知能力的外在表現(xiàn)來測量內(nèi)在的智力因素。因此，認知活動是智力的外在表現(xiàn)，是流體智力測量的依據(jù)，且單個認知活動只反映智力的某一或某些維度。
自Bouchard 等人1990年開展的雙生子研究證實了智力的高遺傳性［2］以來，人們開始將注意力轉(zhuǎn)向智力的行為遺傳學（behavior genetics）研究，此類研究中目前做得最多也相對最為成功的，是探究智力相關基因的遺傳多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）研究。任何行為都是受基因制約的復雜生物過程，因此探究行為的分子遺傳機制不僅能解釋行為形成與發(fā)展的內(nèi)在基礎，還能為預防和治療導致行為變異的遺傳疾病提供理論支持。智力相關基因的探索性研究所采用的PCR（聚合酶鏈式反應）技術和QTL（數(shù)量性狀位點）研究，開拓了智力研究的新紀元，也從根本上挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的神經(jīng)生物學、醫(yī)學、行為學和心理學研究的方向，使得對智力的基因定位及基因分型成為可能。
1智力的基因定位
本文以智力相關基因所定位的不同系統(tǒng)為主線，介紹智力相關基因單核苷酸多態(tài)性研究的最新進展。
1.1 多巴胺系統(tǒng)(dopamine system)
多巴胺系統(tǒng)與智力高相關，多巴胺基因也以其多效性作用成為研究智力遺傳機制的首選基因。兒茶酚-O-轉(zhuǎn)甲基酶（COMT）基因已被不同的研究報道與注意、工作記憶等與智力高相關的任務有關聯(lián)［3-5］。兒茶酚-O-轉(zhuǎn)甲基酶基因上的第4外顯子的一個G/A轉(zhuǎn)換可產(chǎn)生不同活性的等位基因，這種單核苷酸多態(tài)性使得所編碼的纈氨酸(valine，VAL)變異為氨基酸蛋氨酸(amino acid methionine，MET)［6］。一些研究者發(fā)現(xiàn)雜合子（VAL/ MET基因型）具有中等程度的兒茶酚-O-轉(zhuǎn)甲基酶活動水平［7］。Egan等人發(fā)現(xiàn)MET/MET基因型攜帶者具有更好的工作記憶表現(xiàn)［8］。
多巴胺受體基因也可能與智力存在相關。多巴胺D2受體基因（the dopamine D2 receptor gene, DRD2）多態(tài)性DRD2-Taq IA位于第11對染色體長臂q22-q23位點上。Ritchie和 Noble發(fā)現(xiàn)A1等位基因攜帶者所含的多巴胺受體濃度比A2等位基因攜帶者低30%-40%［9］。最近研究發(fā)現(xiàn)DRD2-Taq IA 多態(tài)性與口頭創(chuàng)造力、總體創(chuàng)造力存在相關：A1等位基因攜帶者有更好的智力水平［10］。
Berman和 Noble報告了DRD2-Taq IA與視空能力相關［11］，Tsai等人2002年以臺灣成年女子為被試，發(fā)現(xiàn)了DRD2-Taq IA多態(tài)性和智力之間存在相關［12］，然而，由于這兩個實驗考察的對象不同，結論也截然迥異：Berman等人認為A1等位基因攜帶者視空能力顯著低于A2等位基因攜帶者，即A2等位基因為優(yōu)勢基因，而在Tsai等人的研究中，A1/A1攜帶者比A2/A2攜帶者有更高的智商分數(shù)，證明A1等位基因為優(yōu)勢基因。
1.25-羥色胺 (5-HT)系統(tǒng)
一些學者認為5-HT系統(tǒng)對智力的作用是通過影響多巴胺系統(tǒng)來實現(xiàn)的。Harvey發(fā)現(xiàn)多巴胺與5-HT受體拮抗劑（serotonin receptor antagonist ziprasidone）相結合,能顯著提高精神分裂癥病人的不同智力任務，如情景記憶、注意力、執(zhí)行和視覺加工速度等的成績［13］。同時，Poyurovsky等人在對精神分裂癥病人的雙盲試驗研究中發(fā)現(xiàn)，5-HT2a受體拮抗劑米安色林 拮抗藥(5-HT 2a antagonist mianserin)能提高認知神經(jīng)任務中的表現(xiàn)［14］。Porras等人研究表明5-HT系統(tǒng)能抑制多巴胺的減少，這或許支持了5-HT對智力的作用是間接的，是通過調(diào)節(jié)多巴胺系統(tǒng)的活動來實現(xiàn)的［15］。5-HT系統(tǒng)中目前已知的可能影響認知操作的是色氨酸羥化酶基因1（TPH1）的A779C多態(tài)（基因庫編號AC005728）。TPH1是復合胺通路中的一種生物合成限速酶，它通過將色氨酸轉(zhuǎn)化為5-HT來調(diào)節(jié)5-HT的水平。TPH A779等位基因與圖形、口頭和總體創(chuàng)造力這些重要的認知操作有顯著相關［16］。
1.3 類膽堿神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（cholinergic neurotransmitter system）
類膽堿神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與記憶、注意力以及高級認知加工等智力操作有關。Jones 等人對被試采用視覺oddball范式展開研究，發(fā)現(xiàn)位于人體第7對染色體上的毒蕈堿型乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，CHRM2）基因的連鎖與關聯(lián)能引發(fā)腦電的振蕩，并且CHRM2的連鎖和腦電的振蕩只在目標刺激條件下共同出現(xiàn)，非目標刺激和新異刺激并不引發(fā)腦電活動，從而說明此基因可能影響人的腦活動和智力加工［17］。Comings 等人2003年在明尼蘇達雙生子及其家庭研究中采用韋氏成人智力測驗修訂版進行測驗，發(fā)現(xiàn)CHRM2基因多態(tài)性與智力測驗成績顯著相關［18］。Posthuma和他的同事通過對CHRM2上的三個多核苷酸多態(tài)性標簽進行基因分型，得出rs324650與操作性智力有顯著相關［19］。而Danielle M等人在此結論上加以延伸，發(fā)現(xiàn)了rs8191992與操作性智力的相關，并且指出CHRM2基因更多地涉及視空加工而非口頭認知加工［20］。
由此看出，色氨酸羥化酶基因1上的A779C多態(tài)在圖形、口頭、總體創(chuàng)造力上有顯著作用。類膽堿功能的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與記憶、注意力以及高級認知加工的許多方面有關，其中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體基因可能影響腦的高級認知加工和操作性智力。這也有可能表明，多巴胺和5-HT系統(tǒng)中的基因主要影響流體智力中的注意、工作記憶等認知操作，而類膽堿神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中的基因則更多地涉及操作性認知加工。
此外，還有一些基因在與智力高相關的認知操作中發(fā)揮作用。溶酶體組織蛋白酶D (cathepsin D, CTSD)基因［21］、丙氨酸β合酶（cystathionine beta-synthase,CBS）［22］、肌肉片段同源盒1基因(muscle segment homeobox1,MSX1) ［23-24］和琥珀酸鹽半醛脫氫酶(succinate-semialdehyde dehydrogenase, SSADH) ［25］都被報道可能與智力相關。然而值得一提的是，胰島素成長因子（IGF2R）基因［26］,也曾被發(fā)現(xiàn)與認知活動有關，但在采用相同樣本的檢驗性實驗中卻并未取得一致的結果［27］。
1.4智力相關基因研究難度
關于智力遺傳的分子基礎，雖然已經(jīng)取得了一定的成果，但是目前的研究中還存在許多實際困難。首先，智力是連續(xù)遺傳的且易受到環(huán)境影響而改變，由于它本身具數(shù)量性狀遺傳的特點，其遺傳基礎諸如數(shù)量性狀的基因數(shù)目、染色置及效應，很難簡單地從性狀本身的表型分布來確定其基因位點。其次，人體內(nèi)的基因數(shù)量巨大，要從浩瀚的基因海洋中找出與智力相關的基因并確定其具體數(shù)目絕非易事，且即便是影響同一行為特質(zhì)的基因，它們對該行為特質(zhì)的影響效果也并不相同：它們中的某些基因發(fā)揮著較小的作用，而某些基因在較大程度上影響著該行為的發(fā)展變化［28］。第三，心理學家已經(jīng)認識到，并不是非單一的某個基因影響或決定著某種行為，行為的發(fā)生及其變化是由一系列的基因共同作用和決定的，并且影響某一行為模式的基因也有可能同時作用于另外一種行為模式。如，一個針對282個單基因性狀紊亂患者的研究報告，結果發(fā)現(xiàn)影響其病癥的基因分布很廣，包括代謝途徑、信號通道、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)等眾多方面和領域［29］。由于許多實際困難還有待克服，故對特定行為進行精密的基因定位絕非易事，特別是涉及多個心理構造的智力因素，仍需要不斷地探索。
2 研究展望
智力相關基因的遺傳多態(tài)性研究已取得了一定的成績，然而這類研究本身也存在上述的難度和缺陷，因而如何將遺傳學和心理學較好結合起來，仍然是相關研究者要共同進行探索深思的問題。筆者認為，未來此類研究應以驗證性探索為主，在嚴格控制只是具有某種所研究特征的人群的基礎上，大致確定與該研究特征可能存在關聯(lián)的某些基因，針對該基因可能出現(xiàn)的多態(tài)性現(xiàn)象展開分析，如發(fā)現(xiàn)所研究人群和控制組中可能存在基因多態(tài)性與智力的相關，則再進行發(fā)散，繼續(xù)尋找可能與該特征相關的其他染色體或基因。在探尋某特質(zhì)的相關基因的同時，也需要擴大樣本和重復操作，以改變現(xiàn)在許多此類研究結果無法復制的現(xiàn)狀。
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基因多態(tài)性研究范文第5篇
綜上所述，本文結果提示Apelin-13有濃度依賴性舒張血管的作用，并且其擴血管作用依賴于內(nèi)皮的完整性。本實驗從細胞信號轉(zhuǎn)導途徑探討了Apelin降壓作用可能機制，初步闡明了Apelin與血管內(nèi)皮之間的相互作用關系，有助于進一步加深對Apelin降壓和擴張血管等生物學效應及作用機制的了解。但Apella對高血壓大鼠的降壓作用的機制仍尚未完全清楚，有待于進一步研究。35.3％比23.6％，P
[關鍵詞]縫隙連接；C
中圖分類號：R541.4 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X(2007)06-0390-03
組成縫隙連接(gap iunction intercellIllar communl―cation，GJIC)的蛋白亞單位稱為Connexins，迄今已發(fā)現(xiàn)20余種不同的Connexins家族成員，血管細胞中主要有comaexiIl37，connexin40和connexin43的表達oConnexin37基因存在C1019T單核苷酸多態(tài)位點，引起eonnexin37分子的319位脯氨酸被絲氨酸所取代。國外研究表明這一多態(tài)位點與冠心病，心肌梗死的危險性相關，而國內(nèi)尚少有研究報導。
1 對象與方法
1.1研究對象：收集在溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科住院的冠心病患者173例(其中119例為急性心肌梗死患者)，平均年齡為68.03±10.85歲，男性136例，女性37例。急性心肌梗死的診斷符合2001年中華醫(yī)學會心血病學分會急性心肌梗死診斷標準，非心肌梗死冠心病人均經(jīng)冠狀動脈造影證實，即一支以上的冠狀動脈主干狹窄≥50％。對照組共有148例，平均年齡66.67±8.55歲，男性86例，女性62例，其中47例為經(jīng)冠狀動脈造影排除冠心病的同期住院病人，其余對象為同期在本院體檢的健康對照(均無冠心病病史，常規(guī)心電圖檢查無冠心病證據(jù)，并且排除惡性腫瘤，免疫炎癥性疾病)。
1.2血樣采集和DNA的提取：抽取研究對象的空腹靜脈血2ml，放在含有EDTA抗凝劑PCR管中。采用人類基因組DNA提取試劑盒(上海生工)從300va全血中提取基因組DAN，然后放在－70℃下保存。
1.3 PCR和基因定型：本研究采用聚合酶鏈反應一限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法來鑒定Con―nexin37基因的基因型。PcR引物序列為5’－CTA TcACCCI．cG CCC TGT AC,-3’(正義鏈)和5’－TAT TCA CGC CAC TGT GTG CT-3’(反義鏈)。反應體系為10ul，包含兩條引物各O.5umol／L，0.25rrmaol／L的4種dNTP，2．5mmol／L的t,tgc_a2，O.5U Taq DAN聚合酶。PCR循環(huán)周期為96℃ 4min l循環(huán)，94℃ Imia。60℃lmin 30s，72℃ lmin共32循環(huán)，72℃ 5min 1循環(huán)，擴增出大小為275bp的DN段。擴增產(chǎn)物用限制性內(nèi)切酶Drd I 37℃消化4小時后，3％的瓊脂糖凝膠電泳判斷酶切結果。
1.4統(tǒng)計方法：采用SPSS(11.5)統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量采用‘檢驗，頻率采用X2檢驗分析。基因型與冠心病的相關性采用比數(shù)比(OFt，odds ratio)及其95％的可信區(qū)間(cI，confidence inter―vals)來表示。并用多因素Logistic回歸分析來排除年齡、性別，以及冠心病的其他危險因素的影響。檢驗水準采用a=0.05。
2 結果
2.1兩組臨床特征的比較：見表1。兩組基線特征(除年齡和高膽固醇血癥外)具有顯著性差異，(P
2.2 Connexin37基因型和等位基因頻率在兩組中的分布：表2和表3示Cormexin37等位基因和基因型在冠心病組和對照組中的分布情況，經(jīng)過檢驗表明基因型和等位基因在兩組的分布均具有顯著性差異。同時對兩組對象基因型的分布進行均Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡檢驗，表明兩組均符合H-W平衡。
2.3 Logistic回歸分析：經(jīng)多因素Logistic回歸分析以剔除年齡、性別和冠心病其他危險因素的影響后，表明在本研究人群中Connexin37基因TT+TC基因型是冠心病的獨立危險因素。Cormexin37基因T等位基因攜帶者(Tf+TC基因型)患冠心病的危險性是不攜帶者(cc基因型)的2.339倍，95％的可信區(qū)間(cI)為1.028―5.324，P=0.043。
3 討論
組成縫隙連接的蛋白亞單位稱為Connexins。屬于多基因家族。至今已發(fā)現(xiàn)20余種Connexins，其中Cormexin37基因在人類主要表達在血管內(nèi)皮細胞，但在粥樣斑塊的淋巴細胞和單核細胞也有表達。研
究表明Cormexin37與內(nèi)皮細胞的生長，損傷修復和衰老有關。因此，Cormexin37的改變可引起內(nèi)皮細胞功能的改變，從而推測可能在血管病變的發(fā)生機制中起潛在作用。
Conenxin37基因定位在lp35.1，已發(fā)現(xiàn)密碼子1019存在C／T單核苷酸多態(tài)性，這一多態(tài)性引起Connexin37蛋白的319位的脯氨酸(Pro)被絲氨酸(Ser)所取代。日本學者研究表明Connexin37基因C1019T單核苷酸多態(tài)性與急性心肌梗死的危險性相關，在男性中心肌梗死病人IT基因型和T等位基因的頻率顯著高于對照組。最近的一個前瞻性研究表明Conenxin37基因C1019T多態(tài)性能預測急性冠脈綜合征后的長期死亡率，T等位基因攜帶者3年的死亡率是14％而不攜帶者(C,／C純合子)是8.3％。調(diào)整后的危險比HI(hazard ratio)1.7，95％的cI 1.05―2.8，P
本文采用PCR-RFI方法對173例冠心病患者和148例對照的Cormexin37基因C1019T多態(tài)性進行了檢測，并且經(jīng)過檢驗表明基因型在兩組對象中的分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。在本文人群中，Connexin37基因C1019T單核苷酸酸多態(tài)性與冠心病的危險性相關，冠心病患者的T等位基因和1rr基因型的頻率顯著高于對照組。并且經(jīng)過多因素Logistic回歸分析排除了年齡、性別和冠心病其它危險因素的影響后，T等位基因攜帶者患冠心病的危險性為不攜帶者(C／C純合子)的2.34倍。因此可以認為Connexin37基因T等位基因可能是中國人群冠心病的遺傳危險因素。
