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[關(guān)鍵詞]臨床研究設(shè)計(jì)原則

一、對(duì)照的原則

（一）對(duì)照的概念和意義

對(duì)照指的是在調(diào)查研究或?qū)嶒?yàn)研究的過程中，確立可供相互比較的組別。

“沒有比較就沒有鑒別”，這是唯物辨證法認(rèn)識(shí)事物的基本法則。疾病的發(fā)生

、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后往往不是單因素作用的后果，而是受著許多因素的影響，如氣候、飲

食、社會(huì)狀況、個(gè)體稟賦、心理活動(dòng)等，不同疾病也有其不同的自然進(jìn)程和預(yù)后。

不少疾病如感冒、潰瘍病、早期高血壓、紅班狼瘡等有自愈或自行緩解的傾向。如

果不通過對(duì)照，對(duì)非處理因素加以控制，則難以識(shí)別研究過程中有關(guān)因素對(duì)于疾病

的發(fā)生或結(jié)局的影響作用，這樣就大大降低了研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。在評(píng)價(jià)

藥物療效的臨床試驗(yàn)中，不設(shè)立對(duì)照組所帶來的缺陷尤其顯而易見。例如黃疸的消

退、支氣管哮喘的緩解，紅班狼瘡的緩解究竟是其它的因素影響的結(jié)果，或者疾病

自身的表現(xiàn)，抑或藥物的治療效應(yīng)，沒有對(duì)照，無從得出結(jié)論。

對(duì)照的主要作用正是鑒別處理因素、非處理因素的差異，從而確認(rèn)處理因素的

真實(shí)效應(yīng)。合理的均衡的對(duì)照可使組間的非研究性措施處于相等狀態(tài)，使組間的基

線特征具有均衡性或可比性，從而提高了結(jié)論的真實(shí)性。

必須強(qiáng)調(diào)，均衡是十分重要的。沒有對(duì)照，難以比較、鑒別；而有了對(duì)照，但

不是均衡，就失去對(duì)照的意義。我們以后將要談到的對(duì)于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，

也是以對(duì)照的均衡為前提的。

（二）對(duì)照的方法

1、空白對(duì)照

指在對(duì)照組不加任何處理的“空白”條件下進(jìn)行觀察、研究。如動(dòng)物中的誘癌

試驗(yàn)，需設(shè)立與實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物種屬、窩別、性別、體重均相同的空白對(duì)照組，以排除

動(dòng)物本身可能自然患癌的影響。在觀察某種新免疫制劑對(duì)某種傳染病的預(yù)防效果時(shí)

，采取免疫組與空白組的對(duì)比觀察，比較兩組的血清學(xué)和流行病學(xué)的效果，這樣才

能真正說明這種免疫制劑的作用。

2、實(shí)驗(yàn)對(duì)照

指在一定實(shí)驗(yàn)條件下所進(jìn)行的觀察、對(duì)比。例如觀察中藥?kù)F化吸入劑對(duì)于支氣

管哮喘的作用，為了排除單純霧化作用的效應(yīng)，應(yīng)該設(shè)立包括不加中藥的霧化吸入

組（如水液霧化吸入）。臨床試驗(yàn)中的復(fù)合對(duì)照屬于實(shí)驗(yàn)對(duì)照的范圍。

3、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照

以正常值或標(biāo)準(zhǔn)值作為對(duì)照，以及在所謂標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行觀察的對(duì)照。研究藥

物的療效時(shí)，可以公認(rèn)的常規(guī)有效療法作為對(duì)照。

“標(biāo)準(zhǔn)”的建立，或療效的“公認(rèn)”是一個(gè)較為復(fù)雜的問題。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照的

研究，在進(jìn)行結(jié)論推導(dǎo)時(shí)要特別慎重。

4、自身對(duì)照

如用藥前后的自身對(duì)比觀察；或是對(duì)照與實(shí)驗(yàn)在同一對(duì)象身上進(jìn)行，例如身體

對(duì)稱部位的比較觀察或同一對(duì)？在觀察的不同時(shí)期接受不同的療法，然后比較它們

的差異，這種方法也稱為自身交叉對(duì)照。自身對(duì)照或自身交叉對(duì)照的應(yīng)用受一定條

件的限制，結(jié)論的推導(dǎo)也應(yīng)慎重。

5、相互對(duì)照

各實(shí)驗(yàn)相互為對(duì)照。如中醫(yī)各種不同證候的對(duì)照；中藥組、西藥組、中西藥結(jié)

合組治療急性心梗的對(duì)照等。

兩組或多組在同一時(shí)間的比較、觀察也稱平行對(duì)照。

6、配對(duì)對(duì)照

根據(jù)研究目的，把對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果（或效應(yīng)指標(biāo)）有影響的有關(guān)條件（如年齡、性

別、病情、病程等）相近似的研究對(duì)象配成對(duì)子，再把每一對(duì)子中的研究對(duì)象隨機(jī)

地分配到各比較組中去。在臨床試驗(yàn)中，如果實(shí)施隨機(jī)雙盲對(duì)照，配對(duì)對(duì)照的使用

常受到限制。病例-對(duì)照研究，常要求病例組與對(duì)照組的個(gè)體按一定條件（可能的

混雜因素）進(jìn)行配比，也稱配對(duì)對(duì)照。

7、歷史對(duì)照

又稱文獻(xiàn)對(duì)照或回顧對(duì)照。是以本人或他人過去的研究結(jié)果與本次研究結(jié)果作

比較。歷史對(duì)照要特別注意比較資料之間是否具有可比性。通常由于既往的資料中

的研究對(duì)象、條件、環(huán)境等都很難與本次試驗(yàn)保持一致，可比性差，歷史對(duì)照一般

是不宜采用的。但是如果某種疾?。ㄈ绨┠[）治療過程中的非處理因素（如生活條

件、心理、一般藥物治療）不易影響它的療效，且誤診率低，評(píng)價(jià)療效指標(biāo)（如生

存率、病死率）相當(dāng)穩(wěn)定，歷史對(duì)照的結(jié)論還是可取的。既往在評(píng)價(jià)鏈霉素對(duì)于粟

粒型肺結(jié)核時(shí)，就是以歷史對(duì)照為依據(jù)的。

8、安慰對(duì)照

是空白對(duì)照的特殊類型。目的在于克服對(duì)照組病人由于心理因素所造成的偏倚

。常用無明顯藥理作用的制劑，如乳糖、淀粉、注射用水等安慰劑要求在外觀、顏

色、形狀與試驗(yàn)藥物完全一致。假操作如假手術(shù)也被視為安慰對(duì)照。臨床試驗(yàn)中，

使用安慰劑對(duì)照要特別謹(jǐn)慎，注意其在醫(yī)療道德上的可行性。

中藥的安慰對(duì)照在不少方面仍有困難，有待探索解決。

二、隨機(jī)的原則

（一）隨機(jī)化（Randomization）的概念和意義

在抽樣研究中，抽取或分配樣本時(shí)，每一個(gè)研究對(duì)象或觀察單位都有完全均等

的機(jī)會(huì)被抽取或分配到某一組，而不受研究者或研究對(duì)象主觀意愿所左右。

隨機(jī)化的概念是根據(jù)“隨機(jī)事件”的“不確定性”的特性而規(guī)定的。

隨機(jī)化的意義在于使被抽取的觀察對(duì)象能最好地代表其所來源的總體人群，并

使各比較組間具有最大程度的可比性。在臨床研究或?qū)嶒?yàn)研究過程中，對(duì)照組與實(shí)

驗(yàn)組除研究因素（如服用某種藥物）有所不同外，其它非研究因素（如年齡、性別

、病情輕重、疾病分期等）應(yīng)該是盡量一致的，均衡的。達(dá)到這一目的的主要手段

之一就是隨機(jī)化。

（二）常用隨機(jī)分配的方法

隨機(jī)化的方法很多，現(xiàn)將臨床研究中常用的隨機(jī)分配方法簡(jiǎn)述如下：

1、簡(jiǎn)單隨機(jī)化（SimpleRandomization）

簡(jiǎn)單隨機(jī)化可通過拋擲硬幣、抽簽、摸球、查隨機(jī)數(shù)字表或應(yīng)用操作計(jì)算器的

隨機(jī)數(shù)字健來完成。

拋硬幣、抽簽或摸球通常用于從理論上說明隨機(jī)分配方法的實(shí)施和意義。當(dāng)試

驗(yàn)涉及的例數(shù)較少時(shí)，也不無視為簡(jiǎn)單可行的方法，但因臨床試驗(yàn)的例數(shù)往往較多

，使用這幾種方法對(duì)研究對(duì)象分組，便顯得很不方便。

隨機(jī)數(shù)字表常用于抽樣研究及對(duì)樣本的分組隨機(jī)化。表中各數(shù)字相互獨(dú)立，并

可按需要視相鄰的數(shù)字為任意位數(shù)的組合，無論從橫行、縱列或斜向等各種順序均

呈隨機(jī)狀態(tài)。使用時(shí)可任意從任何一個(gè)數(shù)字開始，按任意順序取用，但起始數(shù)字代

表的位數(shù)（如個(gè)位、十位、百位）和錄用順序應(yīng)預(yù)先有所規(guī)定，不能在同一次錄用

中隨意變更。

數(shù)字的隨機(jī)排列也可通過操作計(jì)算器（通常為供統(tǒng)計(jì)用的計(jì)算器，如Casio

fx-180上的INV，RAN鍵來完成。

下面是應(yīng)用簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法將20名合格受試者隨機(jī)分配至甲、乙兩組的例子，

其步驟如下：

（1）依次編好1、2、3……20的順序，（此順序即為以后進(jìn)入研究的合格

受試者的序號(hào)）

（2）通過隨機(jī)數(shù)字表或操作計(jì)算器上的INVRAN鍵完成隨機(jī)數(shù)字的排

列，將所得之隨機(jī)數(shù)字，按1、2、3……20的順序排列，（每按一次INVR

AN鍵即得一個(gè)0－1之間的隨機(jī)數(shù)字，可僅取末兩位數(shù)）。

現(xiàn)將所得之隨機(jī)數(shù)字依次排列如下表：

──────────────────────────────────

序號(hào)：1234567891011121314151617181920

隨機(jī)2132664435784319774859677234335688916127

數(shù)字:

──────────────────────────────────

（3）令末位數(shù)為單數(shù)的隨機(jī)數(shù)字相應(yīng)的序號(hào)的研究對(duì)象分配至甲組（也可為

乙組），雙數(shù)和零者進(jìn)入乙組（也可為甲組）。

按此規(guī)定則有：

甲組：序號(hào)為1，5，7，8，9，11，12，15，18，19，20的

受試者。

乙組：序號(hào)為2，3，4，6，10，13，14，16，17的受試者。

（4）平衡兩組例數(shù)：上述甲乙兩組例數(shù)不等，甲組為11例，乙組為9例，

若要使兩組例數(shù)相等，可用下述方法：

續(xù)查隨機(jī)數(shù)字，再按INVRAN鍵，得一隨機(jī)數(shù)字36，將其除以甲組例

數(shù)，得余數(shù)，如本例為36÷11得余數(shù)3，則原屬甲組中第三位（即序號(hào)為7）

的受試者需調(diào)至乙組。

若兩組例數(shù)仍不等，依上法繼續(xù)操作，直至兩組例數(shù)相等。

（5）隨機(jī)分配卡的編制：隨機(jī)分配卡的內(nèi)容包括：

序號(hào)：組別：

隨機(jī)數(shù)字：治療方法：

按（1）－（4）步驟所得分組結(jié)果，分別填寫好1－20的隨機(jī)分配卡，則序

號(hào)為1的隨機(jī)分配卡為：

序號(hào)：1組別：甲

隨機(jī)數(shù)字：21治療方法：（可根據(jù)具體研究計(jì)劃填上，如止咳Ⅰ號(hào)沖劑）

（6）隨機(jī)分配卡片用信封密封，信封上編上號(hào)碼，信封編號(hào)應(yīng)與內(nèi)含之卡片

序號(hào)相同。

（7）將內(nèi)含隨機(jī)卡之信封按編號(hào)依次排好。

（8）隨機(jī)分配卡由專人保管，當(dāng)合格受試者進(jìn)入研究時(shí)，按其進(jìn)入之順序拆

開序號(hào)相同的信封，根據(jù)其中卡片的規(guī)定分組和醫(yī)囑給予治療，不得作任何更改。

簡(jiǎn)單隨機(jī)化的方法簡(jiǎn)便，可行。隨著受試病例數(shù)的增加，兩組間例數(shù)不等的機(jī)

會(huì)減少，如受試病例達(dá)到100名時(shí)，兩組的病例數(shù)比為6∶4的概率稍大于0.05。

在超過200例時(shí)，兩組例數(shù)更為接近，其組間的可比性也較好。新藥的臨床研究

，常為多中心協(xié)作，同一單位的觀察例數(shù)常有限，因而常需平衡組間例數(shù)。

若確需進(jìn)行組間例數(shù)不等比例的隨機(jī)分組，如甲組：乙組＝3∶1，則可規(guī)定

遇隨機(jī)數(shù)字末位數(shù)為：

1，2，3，5，6，7者分至甲組

4，8者分至乙組

0，9棄去

（這種不等的隨機(jī)對(duì)照，有它的缺陷，這將在后面加以討論。）

2、區(qū)組隨機(jī)化

根據(jù)受試者進(jìn)入研究的時(shí)間先后順序，將其分成內(nèi)含相等例數(shù)的若干區(qū)組，而后，

區(qū)組內(nèi)的受試者被隨機(jī)分配至不同組別。舉例如下：將24名病人作區(qū)組隨機(jī)分配

至甲、乙兩組。其步驟為：

（1）令每一區(qū)組內(nèi)含4名受試者，則有下列六種排列方式：

①－－甲甲乙乙

②－－甲乙甲乙

③－－甲乙乙甲

④－－乙乙甲甲

⑤－－乙甲乙甲

⑥－－乙甲甲乙

（2）查隨機(jī)數(shù)字表，得1－6這六個(gè)數(shù)字的隨機(jī)順序，若為5，3，2，1

，6，4，則最早進(jìn)入研究的4名病者按上述第5種方式被分配至甲、乙組，即依

次為乙、甲、乙、甲。其余類推。

區(qū)組隨機(jī)化具有下述的優(yōu)點(diǎn)：

（1）有利于保持組間例數(shù)的均等，即使末一區(qū)組的分配未全部完成，兩組相

差的例數(shù)最多不超過區(qū)組所包含的例數(shù)的一半；

（2）有利于保持組間的可比性。若疾病的嚴(yán)重程度有明顯的時(shí)間性或季節(jié)性

，則輕重病例進(jìn)入研究的時(shí)間可能相對(duì)集中。如用簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法分組，在研究的

最早階段，兩組例數(shù)相等的機(jī)會(huì)甚少，這樣有可能使重癥（或輕癥）病人較多地被

分配至某一組別，造成組間輕、重病人的構(gòu)成不一樣。按區(qū)組隨機(jī)化分配病例時(shí)，

有可能克服這一缺陷。這是由于同一區(qū)組的病例總是在相對(duì)集中的時(shí)間被納入研究

，他們同屬于重癥或輕癥，而任一區(qū)組的分配結(jié)束時(shí)，兩組例數(shù)又總是相等，因此

，即使在研究過程的任一時(shí)點(diǎn)中止，組間輕、重病人的構(gòu)成總是十分接近。

區(qū)組隨機(jī)化的主要缺點(diǎn)在于如果不是雙盲試驗(yàn)，同時(shí)研究者又知道區(qū)組的含量

大小，則很容易事先知道每一區(qū)組最后一名病人的分組去向，而導(dǎo)致選擇性偏倚或

期望性偏倚的產(chǎn)生。

1、分層隨機(jī)化

根據(jù)對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸，預(yù)后可能產(chǎn)生影響的有關(guān)因素或臨床特征（如年齡、性別

、病情、病程等），將進(jìn)入研究的受試者分為若干層次，然后在層內(nèi)再將受試者隨

機(jī)分配至不同組別。例如，已知急性心肌梗塞（AMI）的重要預(yù)后因素包括起病

后至接受治療的時(shí)間、梗塞部位，是否有合并癥等。據(jù)此，可作如下分層：

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

發(fā)病到治療時(shí)間梗塞部位合并癥

────────────────────

≤24小時(shí)前壁否

＞24小時(shí)非前壁有

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

上述各層次進(jìn)行組合，可得2×2×2＝8層次，則其分層隨機(jī)分組將如下如所示

：

表5-1急性心肌梗塞病者分層隨機(jī)分組示意圖

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

合格受試者發(fā)病至治療時(shí)間梗塞部位合并癥分組

────────────────────────────────────

┌試驗(yàn)組───┐

┌─有─R││

│└對(duì)照組.....│

┌─前壁│.│

││┌試驗(yàn)組─.─┤

│└─無─R│.│

│└對(duì)照組....│

│.│

┌─≤24h│┌試驗(yàn)組──┤

││┌─有─R│.│

│││└對(duì)照組...│

│││.│

│└─非前壁│┌試驗(yàn)組───→試

驗(yàn)

│└─無─R│.│組

│└對(duì)照組...│

AMI│.│

│┌試驗(yàn)組──┤

│┌─有─R│.│

││└對(duì)照組.....對(duì)

照

│┌─前壁│.│組

│││┌試驗(yàn)組──┤

││└─無─R│.│

││└對(duì)照組...│

││.│

└─＞24h│┌試驗(yàn)組──┤

│┌─有─R│.│

││└對(duì)照組...│

└─非前壁│.│

│┌試驗(yàn)組─┘

└─無─R│.

└對(duì)照組..

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

━R：隨機(jī)分配

由上表可見：分組的最后結(jié)果是兩組中病者有關(guān)接受治療時(shí)間、梗塞部位、合

并癥的有無等重要預(yù)后因素或臨床特征得到了均衡。

在樣本含量較大（例如200以上）時(shí)，簡(jiǎn)單隨機(jī)化?？杀ＷC組間的可比性，顯

然不需要進(jìn)行分層隨機(jī)分配；樣本太小，分層過多，則難以實(shí)施。研究對(duì)象在100

－200之間，有2至3個(gè)重要影響因素，每個(gè)因素又有2－3個(gè)水平時(shí)，應(yīng)用分層

隨機(jī)較恰當(dāng)。

（三）與隨機(jī)化有關(guān)的某些問題的討論

1、半隨機(jī)化分配

除上述隨機(jī)化方法外，尚有半隨機(jī)化分配者，即根據(jù)受試者的生日（單、雙數(shù)

）、住院號(hào)（單、雙數(shù)）安排組別。當(dāng)進(jìn)行大樣本研究時(shí)，如社區(qū)人群的試驗(yàn)，半

隨機(jī)化分配受試者具有簡(jiǎn)便，同時(shí)也能較好地達(dá)到組間均衡。臨床試驗(yàn)常因研究對(duì)

象數(shù)量尚少，半隨機(jī)化難以達(dá)到組間均衡，因而其使用受到限制。

2、非隨機(jī)化分配

臨床研究中，有的研究者按病人就診順序的單、雙數(shù)分配至甲、乙組，并稱之為“

半隨機(jī)化”分配方法。這實(shí)際上是對(duì)半隨機(jī)化含義的誤解，因?yàn)榘催@種方法，在確

定第一名病人的組別后，其余所有研究對(duì)象將會(huì)分配到哪一組，就完全可以預(yù)先知

道，這與隨機(jī)事件的“不確定性”及隨機(jī)分配的“同等可能性原則”相去甚遠(yuǎn)。這

種方法屬于非隨機(jī)化的分配。

2、不等的隨機(jī)化對(duì)照

臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)比例以1∶1為佳。這是因?yàn)檫@種1∶1的比例

符合隨機(jī)化的“同等可能性原則”，在1∶1的情況下，進(jìn)行組間數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

時(shí)，統(tǒng)計(jì)效能最高（當(dāng)α＝0.05時(shí)，其統(tǒng)計(jì)效能─把握度，達(dá)95％）。因?yàn)榕R床試

驗(yàn)中的藥物屬于試驗(yàn)性藥物，其有效性和安全性尚待證實(shí)，因而有可能更多地關(guān)注

試驗(yàn)藥物，讓其在較多的受試者身上進(jìn)行重復(fù)，可以適當(dāng)?shù)卦黾釉囼?yàn)組與對(duì)照組的

例數(shù)比例，然而這種比例的擴(kuò)大也應(yīng)受到限制。有研究表明，在其它條件（例如，

總例數(shù)、顯著性水平α）固定不變的情況下，隨著試驗(yàn)組例數(shù)的增加，統(tǒng)計(jì)效能在

逐步降低，如試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)之比為2∶1時(shí)，則統(tǒng)計(jì)效能降低至0.925；若為

4∶1，則降低至0.82。由此可見，若將其比例控制在2∶1或3∶2的范圍內(nèi)，尚屬

可行，若超過3∶1的比例，則將使結(jié)論真實(shí)性受到較大影響。新藥臨床試驗(yàn)有關(guān)法

規(guī)關(guān)于組間例數(shù)比的要求（3∶1）是一個(gè)“合格”線的要求，但不是最佳的比例。

筆者希望，研究者在進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，充分理解有關(guān)規(guī)定，同時(shí)也高度重

視統(tǒng)計(jì)學(xué)的有關(guān)原則。

4、關(guān)于非隨機(jī)化對(duì)照

若以一病區(qū)的病例為試驗(yàn)組，另一病區(qū)為對(duì)照組；或一醫(yī)院的病例為試驗(yàn)組，

另一醫(yī)院為對(duì)照組，這是非隨機(jī)化的對(duì)照，其結(jié)果必然導(dǎo)致組間的不均衡性，影響

研究結(jié)論的真實(shí)性。

遵循隨機(jī)化原則分配研究對(duì)象的目的在于達(dá)到“組間的均衡”。因而，隨機(jī)化

的成功與否自然也以“組間均衡”為主要衡量標(biāo)準(zhǔn)。研究者如果書寫有關(guān)臨床試驗(yàn)

的報(bào)告，除應(yīng)扼要描述應(yīng)用隨機(jī)分配的具體方法外，也應(yīng)報(bào)告有關(guān)組間均衡性（可

比性）的資料和數(shù)據(jù)。